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生物适形调强放射治疗研究进展

  作者:RTMax.COM    来源:放射治疗论坛  更新日期:2005-01-06   浏览次数:
简述:放射治疗之目的在于通过提高靶区剂量和/或减少靶区周围正常组织放射损伤从而不断提高治疗的局部控制率,近年来三维适形调强放疗的发展,使放疗技术进入了一个新的发展时期。目前认为以物理适形和生物适形相结合的多维适形调强放疗将成为新世纪放射治疗发展的方向。 


     1895年伦琴发现了X射线,1897年居里夫人发现了放射性同位素镭,此后一百年来,随着物理与生物科学理论的完善,特别是近30年来科学技术的快速发展,放射治疗已成为肿瘤的三大主要治疗手段之一。作为一种局部治疗手段,放射治疗之目的在于通过提高靶区剂量和/或减少靶区周围正常组织放射损伤从而不断提高治疗的局部控制率,进一步提高生存率和/或改善生存质量。近年来三维适形调强放疗(3-Dimensional Conformal Radiotherapy, 3DCRT; Intensity Modulated Radiotherapy, IMRT)的发展,使放疗技术进入了一个新的发展时期。特别是由于当代功能影像和分子影像技术用于放射治疗计划,直接导致新理论的产生,即生物适形调强放疗。目前认为以物理适形和生物适形相结合的多维适形调强放疗将成为新世纪放射治疗发展的方向。

  1 三维适形调强放疗

     三维适形调强放疗包括两项要求:高剂量区分布的形状在三维空间方向上与靶区(包括实体肿瘤和亚临床病灶)的形状一致;照射野(靶区)内各点的剂量可按要求的方式进行调整,使靶区内的剂量分布符合预定的要求。满足第一个要求称为三维适形放疗(3DCRT),同时满足两个要求称为三维适形调强放疗,简称调强放疗(IMRT)。所谓调强即把射野内均匀剂量率转变成所需要的非均匀剂量输出率。

     IMRT与常规放疗相比有很多优势:①采用了精确的定位和体位固定技术,如体膜和负压袋固定,采用CT或MRI三维重建定位,大大提高了定位和照射精度;②采用了精确治疗计划,即逆向计算,从而实现了治疗计划的自动优化,达到治疗的最大合理性;③采用了精确照射,即能够优化配置射野内各线束的权重,使靶区的形状和高剂量区分布的形状在三维方向上与靶区的实际形状相一致,因此其剂量分布的适形程度更高,从而可以较大幅度地增加肿瘤剂量和/或减少正常组织的受量;④可在一个计划中同时实现大野照射及小野的追加剂量照射(Simultaneously Integrated Boosting,SIB),使不同靶区可以获得相应所需要的剂量,同时缩短了治疗时间,具有重要的放射生物学意义。IMRT是采用精确定位、精确计划和精确照射的方式,其结果可达到“四最”的特点,即靶区接受的剂量最大、靶区周围正常组织受量最小、靶区的定位和照射最准以及靶区内的剂量分布最均匀。其临床结果可明显增加肿瘤的局部控制率,并减少正常组织的损伤。

     目前利用IMRT治疗头颈部、颅脑、胸部、腹部、盆腔、乳腺等部位的肿瘤的研究均已得出肯定性结论。Zelefsky等采用IMRT和三维适形放疗(3DCRT)分别治疗前列腺癌患者,在处方剂量相同(81Gy)的情况下,靶区剂量的分布IMRT明显优于3DCRT,直肠的急慢性反应发生率IMRT组也明显低于3DCRT组。利用IMRT将前列腺癌处方剂量提高到86.4Gy,周围正常组织的剂量未增加。利用IMRT治疗头颈部肿瘤,不但可更好的保护腮腺、脑干等重要器官,而且若采用SIB技术,可进一步提高效率,Butler等应用该技术治疗20例头颈部肿瘤,结果令人鼓舞。利用IMRT技术进行乳腺癌保乳术后放射治疗,可改善靶区剂量分布,对肺组织和心脏的保护效果更好,Smitt等利用SIB技术治疗乳腺癌,与传统方法相比,患者心脏和肺的受照体积减少,缩短了总治疗时间,提高了原发肿瘤区的生物效应剂量。我院采用SIB技术治疗鼻咽癌、乳腺癌、食道癌和肺癌等,初步结论已得到肯定。目前,采用正向计划的3DCRT和IMRT治疗效率已得到了很大程度的提高,而逆向计划的实施和验证问题仍有待进一步研究。

     虽然IMRT的适形程度越来越高,但也存在许多不确定因素,如目前的医学影像设备尚不能显示病变的确切范围、治疗时患者及内脏器官的运动、个体间剂量效应的差异、肿瘤内不同克隆对剂量反应的异质性、剂量计算的不确定性及剂量分割方案的生物不确定性等,这些因素限制了这一新技术的应用,在今后的工作中如何减少这些不确定性,将在很大程度上决定着IMRT及其潜势的发展。而且在IMRT治疗中靶区边缘剂量分布下降梯度大,因此对靶区边界的确定要求更高。

     在适形调强放疗过程中,靶区的确定是最为基础和关键性的步骤。一般来说,断层影像如CT、MRI用于描记肿瘤靶区,照射野应完整覆盖靶区并给予均匀剂量。外照射计划中PTV内剂量均匀的要求是非常传统和保守的。例如,在前列腺癌的放疗中,由于传统影像学技术的限制,我们不能充分地显示癌组织与正常前列腺组织的差异,而将整个前列腺纳入靶区,这与放射治疗的理论并不一致。更重要的是,大量研究表明,在靶体积内,癌细胞的分布是不均匀的,由于血运和细胞异质性的不同,不同的癌细胞核团其放射敏感性存在相当大的差异,而如果给整个靶体积以均匀剂量照射,势必有部分癌细胞因剂量不足而存活下来,成为复发和转移的根源。如果整个靶区剂量过高,会导致周围敏感组织发生严重损伤。另外,靶区内和周围正常组织结构的剂量反应和耐受性不同,即使是同一结构,其亚结构的耐受性也可能不同,势必对放疗方案的制定产生影响。以上这些,只有通过更先进的影像学和生物学技术的紧密结合,才能达到真正意义上的精确治疗。

  2 生物靶区与生物适形调强放疗

     近年来,以正电子发射断层显像(Positron Emission tomography, PET)、单光子发射断层显像(Single Photon Emission Computed tomography, SPECT)、核磁波谱(Magnetic Resonance Spectroscopy ,MRS)为代表的功能性影像技术有了长足的发展。MRS、PET、SPECT等影像可反映器官组织功能的特点,属功能影像的范畴;而X线、CT等以密度改变为主要基础,主要反映形态解剖结构变化,属解剖影像范畴。例如,利用18FDG-PET可以反映组织的代谢情况,已经成为目前最为成熟的功能性影像技术。通过乏氧显像剂如氟硝基咪唑(18-FMISO)可以对肿瘤乏氧进行体外检测;通过11C-蛋氨酸(MET)可检测肿瘤蛋白质代谢;通过18F-胸腺嘧啶核(FLT)可检测肿瘤核酸代谢;核磁光谱成像可以提供很多生物分子有关的丰富的生物学信息,包括水、脂质、胆碱、柠檬酸、乳酸、激肽等,使影像诊断进入分子时代;功能性核磁共振(fMRI)可显示脑功能,反映氧供和血管生成状态,从而为脑外科和脑部放疗提供重要信息,可使脑重要功能区得到最大程度的保护。

     功能性影像学的发展不但将对经典肿瘤靶区的确定发挥重要作用,而且由于这些技术可以显示组织的功能代谢状态乃至分子水平的变化,使体外检测肿瘤的放射敏感性成为可能,从而直接导致了新的理论和概念的产生,即生物靶区(Biological Target Volume ,BTV)及生物适形调强放射治疗(Biological IMRT, BIMRT)。生物靶区指由一系列肿瘤生物学因素决定的治疗靶区内放射敏感性不同的区域。这些因素包括:乏氧及血供;增殖、凋亡及细胞周期调控;癌基因和抑癌基因改变;浸润及转移特性等等。这些因素既包括肿瘤区内的敏感性差异,也应考虑正常组织的敏感性差异,而且这些因素的作用均可通过先进的影像学技术进行显示。生物适形调强放射治疗则是指利用先进的调强放射治疗技术,给予不同的生物靶区不同剂量的照射并最大限度地保护正常组织。

     Mutic 等利用 FDG PET结合CT指导宫颈癌盆腔放射治疗,利用IMRT技术可将腹主动脉旁淋巴结的剂量从传统放射治疗的45Gy提高到59.4Gy,从而可能进一步提高局部控制率。Erdi等利用FDG PET与CT融合图像,制定非小细胞肺癌(NSCLC)的3DCRT计划,在报道的11例患者中,7例的PTV增大(5%~46%,平均19%),主要是因为PET较CT发现了更多的转移淋巴结;4例PTV减小(2%~48%,平均18%),其中2例是因为排除了肺不张。

     我们采用FDG PET-CT同机图像融合系统进行NSCLC模拟定位,在提高肿瘤分期精确性的基础上,提高了靶区勾画的准确性,将肿瘤体积、代谢活性、周围组织及体表解剖及定位标志显示结合起来,进一步优化了靶区的剂量分布,初步的结果是令人鼓舞的。我们比较了14例NSCLC患者利用PET和CT勾画适形放疗靶区的差异,发现PET确定的GTV中位数为31.5 cm3,CT确定的GTV中位数为49.4 cm3,两者比较CT确定的GTV比较大,但差异无统计学意义(P=0.272)。其中GTVPET>GTVCT者5例,平均增大23.1cm3;GTVPET<GTVCT者共9例,平均缩小31.1 cm3。PET-CT用于勾画靶区与单独应用CT比较,在伴有肺不张和阻塞性肺炎时可降低GTV,从而更好地保护正常肺组织;PET检测纵隔淋巴结敏感性较CT高,可使GTV增大。

     我们比较了CT、PET和PET-CT在检测纵隔淋巴结转移中的价值,结果表明三者的敏感性分别为68%、84%和89%;特异性分别为73%、87%和93%;准确性分别为70%、85%和91%。如果淋巴结小于10mm,则CT认为是正常的,但是其假阳性率和假阴性率较高,即正常大小的淋巴结可能已经有转移,而肿大的淋巴结可能并未有转移。而我们的研究结果显示PET-CT在判断直径小于10mm的淋巴结时准确率为88.2%(30/34),明显高于CT。上述结果均表明PET-CT图像融合可更精确地确定NSCLC放射治疗靶区。

     同时我们还发现,FDG的标准摄取值(Standard Uptake Value,SUV)与肿瘤的亚临床浸润范围存在一定的相关关系,有可能对精确确定CTV边界发挥作用。对于NSCLC,亚临床浸润范围即显微镜下浸润(Microscopic extension, ME)与FDG的平均标准摄取值(SUVmean)成正相关 (r=0.82, P=0.007)。对于鳞癌,显微镜下浸润也与 SUVmean 成正相关(r=0.85, P=0.03)。

     Nuutinen等采用11C 蛋氨酸(MET)PET与MRI进行融合制定放射治疗计划,发现在27%(3/11)的病例中MET PET有助于GTV的勾画,同时定量MET PET还具有一定的预后指导。Grosu等利用MET PET与CT进行融合指导脑瘤(9例脑膜瘤、3例胶质瘤)立体定向放射治疗,图像自动融合精度达到2.4±0.5mm,到达了治疗要求。同时MET PET可更清晰地显示术后残存的肿瘤以及对侵犯海绵窦等特殊结构的侵犯,从而有利于更精确地确定放射治疗靶区。

     美国加利佛尼亚大学的研究人员采用质子核磁光谱成像,应用于前列腺癌放射治疗计划和治疗评估。在肿瘤区胆碱的相对浓度较高,而正常前列腺组织和良性增生区的柠檬酸浓度较高。基于这一区别,他们正在进行一项临床试验,利用IMRT计划对高胆碱/柠檬酸区域给予更高剂量的照射,同样基于生物适形调强的治疗模式。

     Chao等采用Cu-ATSM作为PET乏氧示踪剂,在头颈部肿瘤进行了体模及人体研究,结果表明,利用Cu-ATSM PET及逆向计划系统(Corvus,NOMOS)在GTV接受70Gy的同时PET显示的乏氧靶区剂量可达到80Gy,而腮腺剂量大多低于30Gy,这一研究证实了乏氧生物调强的可能性。Alber等对舌底部肿瘤进行FMISO PET显像,对不同的PET显示区域给予不同的处方剂量,利用特定函数公式及软件进行计划的设计和比较,结果显示, 18F-MISO浓集区有着复杂的三维形态,但设计出的高剂量分布区与18F-MISO浓集区能达到高度的一致,该研究为乏氧生物调强的可行性提供了基础理论及物理基础。

  3 展望

     目前,多种功能性影像已取得了很大进展,虽然这些技术尚未常规应用于放射治疗计划,但却有从根本上改变治疗方式的可能性。

     目前断层影像如CT、MRI描述放疗靶区如大体肿瘤靶区(Gross Tumor Volume,GTV)、临床靶区(Clinical Target Volume,CTV)、计划靶区(Planning target volume ,PTV)时,照射野应完整覆盖PTV并给予均匀的照射剂量,但靶区内癌细胞的分布是不均匀的,放射敏感性存在较大的差异。如果能更精确地勾画出肿瘤浸润的及肿瘤内对放射线敏感性差的区域,给予不同剂量的照射(生物调强),并结合呼吸门控和适应性照射技术减少靶区运动对剂量分布的影响,势必能增加肿瘤的剂量而不增加甚至减少正常组织照射;同时在治疗前显示出正常组织的功能,在制定计划时避免照射最敏感或功能最重要的部分,而宁可牺牲功能较差的部分,势必能降低对整体的损伤,而不用以牺牲肿瘤剂量来保护正常组织,这样均可能获得理想的治疗增益比。

     有证据表明MRS和其他核医学技术可反映肿瘤分级和恶性程度。肿瘤分级目前是通过病理学光学显微镜进行确定的。但是,病理学家仅可报告切除肿瘤的情况,对残留的肿瘤或不能手术的肿瘤就无能为力了。MRS显示恶性程度高分级的肿瘤较低分级的肿瘤可外放较大的CTV边界。而且如果图像的解析度达到可以直接显示肿瘤的亚临床浸润范围,则放射肿瘤学家可直接利用这些信息来决定CTV的大小而不再是凭经验和估计。

     利用功能性影像可以在放疗计划的制定和实施过程中更科学地确定肿瘤控制概率和正常组织并发症概率,即生物学优化,目前由于人体放射生物学资料的缺乏,往往是采用统计学模型和动物实验资料,而不能做到个体化。功能性影像作为一种患者特异性的技术,将可使治疗决策个体化,而不是像现在这样采用统计学的方法。高能X线及质子射线作用于人体物质后发生核反应将发射出正电子,因此利用PET可进行剂量的监测并对治疗计划进行直接优化。

     从起源来说,放射诊断学、放射治疗学和核医学是利用了放射性物质的不同特性,随着科学的发展,这三门科学成为各自相对独立的学科,然而近年来随着对肿瘤内在因素的了解特别是分子生物学的发展,上述三门科学以生物学为纽带出现了融合的趋势,所谓的生物适形调强放射治疗便是这些学科融合的结果。目前,IMRT的发展使放射治疗剂量分布的物理适形达到了相当高的程度,而功能性影像则开创了一个生物适形的新时代,由物理适形和生物适形紧密结合的多维生物适形调强治疗必将成为二十一世纪肿瘤放射治疗的发展主流。(于金明 邢力刚)


 

责任编辑:rtmax

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